미토콘드리아 지방산 합성의 결함으로 인해 철분 대사가 손상되고 세라마이드 수치가 높아집니다.

자연 대사(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

대부분의 진핵 세포에서 지방산 합성(FAS)은 세포질과 미토콘드리아에서 발생합니다. 그러나 세포 지질체에 대한 미토콘드리아 FAS(mtFAS)의 상대적 기여는 잘 정의되어 있지 않습니다. 여기에서 우리는 mtFAS의 마지막 단계에 필요한 효소인 Drosophila 미토콘드리아 에노일 조효소 A 환원효소(Mecr)의 기능 상실이 치사율을 유발하는 반면 Mecr의 신경 손실은 진행성 신경 퇴행을 초래한다는 것을 보여줍니다. 우리는 Fe-S 클러스터 생합성의 결함과 mecr이 부족한 파리에서 철분 수준이 증가하여 세라마이드 수준이 상승하는 것을 관찰했습니다. 철이나 세라마이드의 수준을 낮추면 신경퇴행성 표현형이 억제되는데, 이는 세라마이드와 철 대사 사이의 상호 작용을 나타냅니다. 인간 MECR의 돌연변이는 소아 발병 신경 퇴행을 일으키며 인간 유래 섬유 아세포도 비슷하게 높은 세라마이드 수준과 손상된 철 항상성을 나타냄을 보여줍니다. 요약하면, 이 연구는 세라마이드 및 철 대사에서 mecr/MECR의 역할을 확인하여 mtFAS와 신경변성 사이의 기계적 연결을 제공합니다.

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mecr-RNAi) and expressing ferritins. n = 81 (luci-RNAi), n = 76 (mecr-RNAi), n = 74 (mecr-RNAi and Fer1HCH-Fer2LCH) flies. (c, d) Average percentage (c) and climbing time (d) of 25-day-old flies upon neuronal (by elav-GAL4) knockdown of mecr treated with and without low iron food as well as deferiprone. n = 62 (luci-RNAi), n = 155 (mecr-RNAi), n = 105 (mecr-RNAi with low iron food), n = 55 (mecr-RNAi with deferiprone) flies. For a and c, each dot represents the percentage of flies from at least three independent experiments. For b and d, each dot represents the time taken by one fly in at least three independent experiments. (e) Relative amount of iron in the untreated, desipramine and deferiprone-treated fly heads with neuronal knockdown of mecr. Each dot represents the values of replicates from three experiments each using 25 fly heads. (f) Co-IP shows the interaction between Nfs1 and Iscu in the fly heads with neuronal knockdown of mecr. One-way ANOVA followed by a Tukey’s post-hoc test is carried out for statistical analyses. Error bars represent SEM (***p < 0.001; ****p < 0.0001)./p>